Bereits in der Römerzeit gab es hier, am westlichen Ufer der Mosa (Maas) zahlreiche kleine Handels- und Bauernsiedlungen. Im Mittelalter war das Gebiet der heutigen Gemeinde Boxmeer ein Zankapfel im Grenzgebiet zwischen den Herzogtümern Brabant und Geldern. Der Herr (damals noch Graf) von Geldern verlieh einem gewissen Jan Boc van Mere im 13. Jahrhundert Herrschaftsrechte an diesem Gebiet; der Name Boc's Meer wurde zu Boxmeer. Als Nordbrabant 1648 Teil der Republik der Vereinigten Niederlande wurde, blieb Boxmeer außerhalb des neuen Staates. Das hatte zur Folge, dass Boxmeer nicht wie die westlichen Nachbargemeinden gezwungen wurde, zum Protestantismus überzutreten. Katholiken aus ganz Nordbrabant zogen an Sonn- und Feiertagen nach Boxmeer, um dort die Messe zu hören. Dazu kam, dass sich am Anfang des 15. Jahrhunderts in Boxmeer ein Wunder mit dem heiligen Blut ereignet haben soll. Dadurch wurde es zum Wallfahrtsort. In der Französischen Zeit (1795-1815 wurde Boxmeer der Provinz Nordbrabant einverleibt. Das Gebiet ist durch das ausgedehnte, damals unzugängliche Moorgebiet De Peel vom westlichen Nachbarland getrennt. Da auch die Eisenbahn Nijmegen – Venlo gebaut wurde, orientierte sich Boxmeer nach Nimwegen um. Im 19. Jahrhundert und den ersten Jahrzehnten des 20. Jahrhunderts wurde De Peel teilweise urbar gemacht und die Gewinnung von Torf brachte etwas mehr Arbeitsgelegenheit.

Der Zweite Weltkrieg hatte für die Gemeinde Boxmeer katastrophale Folgen. Im Oktober 1944 gab es hier eine große Panzerschlacht im Rahmen der Operation Market Garden. Die Alliierten gewannen diese „Schlacht bei Overloon“ schließlich nach blutigen Kämpfen: der letzte Brückenkopf westlich der Maas war von Nazi-Deutschland zurückerobert worden. Aber Overloon, Boxmeer und andere Orte in diesem Gebiet mussten nach dem Ende des Krieges völlig oder zu einem großen Teil wiederaufgebaut werden. In Overloon wurde 1946 das Kriegs- und Widerstandsmuseum (Nationaal Oorlogs- en verzetsmuseum) eingerichtet.